胆道癌的发病率正在上升旗开网，预后仍然不佳。个性化医疗的发展是为胆道癌患者提出治疗方案的关键问题。全外显子测序发现肝内胆管癌中约 15% 存在IDH1突变，15% 存在FGFR2融合。其他患者目前不符合接受靶向治疗的条件。本文报告 1 例接受转移性胆管癌治疗的患者，其对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）靶向药物产生了意外应答。全外显子测序发现了TSC1和ARID1A突变。重新使用mTOR抑制剂获得了相似的结果，证实了这些靶向药物在疾病控制中的主要作用。这些结果提示胆道癌中存在mTOR致癌成瘾现象。本文结果支持对肝癌患者进行外显子测序的关注，以及识别具有重要治疗意义的可靶向突变的潜力。
背 景
胆道癌（BTC）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大原发性肝癌。这些胆道癌患者的预后仍然不佳，中位生存期不足 12 个月。根治性切除是唯一潜在的治愈性策略。对于不可切除、晚期或转移性疾病患者，以吉西他滨联合顺铂为基础的化疗一直被视为标准治疗，直至TOPAZ-1试验强调了度伐利尤单抗联合化疗的意义。无论是在危险因素还是分子改变方面，胆道癌都是一种异质性疾病。可靶向基因变异支持了基于靶向治疗的新策略的发展。IDH1突变和FGFR2融合/重排是具有有效靶向治疗的常见变异。新兴证据提出假设，即PI3K/AKT/mTOR信号通路促进胆道癌的发生和化疗耐药。然而，能否靶向作用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）相关基因变异尚未得到认证。尽管在胆管癌中发现了多种失调的通路及潜在的致癌驱动因素，但至今尚未证实存在致癌成瘾通路。本文报告 1 例接受mTOR靶向药物治疗的转移性胆管癌患者出现意外应答。基于全外显子测序发现TSC1和ARID1A突变，这些结果提示胆道癌中存在mTOR致癌成瘾现象。
展开剩余83%病 例
患者男，白人，69 岁，患有糖尿病，无酒精或烟草摄入史，被诊断为无黄疸型胆汁淤积。计算机断层扫描显示门静脉高压伴腹水，同时伴有一个巨大肿瘤浸润右肝及淋巴结转移，无远端病变（图1a）。由于经皮穿刺活检无明确诊断意义，遂行手术活检。病理报告证实存在中分化腺癌。免疫组化显示EMA和CK7阳性表达，CK5/6、CK20、糖蛋白、肝细胞、嗜铬粒蛋白、突触素、GATA3、TTF1及P63阴性表达，其免疫组化表型符合胆管癌特征。值得注意的是，对非肿瘤肝组织的组织学评估未发现潜在肝硬化。
▲图1 肿瘤对mTOR抑制剂的反应
该患者被纳入一项II期临床试验，该试验评估在标准一线化疗（吉西他滨联合顺铂）基础上添加雷莫芦单抗或美瑞替尼（merestinib，梅沙替尼，美沙替尼）的疗效。患者被随机分配至美瑞替尼组（每日 80 mg），美瑞替尼是一种口服激酶抑制剂，最初开发用于靶向MET激酶旗开网，但也可能通过抑制MNK1和MNK2干扰mTOR激活。治疗开始后 2 个月，根据RECIST v1.1评估肿瘤为疾病稳定。然而，观察到显著肿瘤坏死，所有强化病灶消失，根据改良RECIST标准（mRECIST）达到完全缓解（图1b）。治疗开始 5 个月后，根据RECIST标准评估肿瘤仍稳定，且观察到病灶内钙化以及腹水消失（图1c）。所有这些评估均证实了治疗有效性，遂开始仅使用美瑞替尼的维持治疗。维持治疗 3 个月后，患者左眼视力下降，符合急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变。该严重不良事件与治疗相关，故停用美瑞替尼。总体而言，治疗持续时间为 7.0 个月，无进展生存期（PFS）为 23.0 个月。
随后，通过EXOMA2 II期研究（NCT04614480）对肿瘤进行外显子测序。报告了若干可靶向体细胞突变：TSC1（c.2041G>T；变异丰度[VAF]：33%）、TSC2（c.5209C>A；VAF：19%）、ARID1A（c.2282delA；VAF：27%）和ARID2（c.2416C>T；VAF：26%）。疾病进展时（图1d），鉴于基因检测支持mTOR通路激活，患者接受了mTOR抑制剂依维莫司（每日 10 mg）治疗。依维莫司开始治疗后 3 个月，根据RECIST标准评估肿瘤为疾病稳定，强化程度降低，根据mRECIST达到部分缓解（图1e）。依维莫司给药持续 9.3 个月，直至疾病进展，期间无限制性毒性。最后，患者接受了另外两线化疗：FOLFIRI方案（5-氟尿嘧啶联合伊立替康）以及随后的吉西他滨再挑战，其PFS分别为 11.8 个月和 23.5 个月。
讨 论
在本病例中，化疗和美瑞替尼治疗引发的异常肿瘤应答促使对肿瘤基因改变进行探索，并随后指导了治疗选择。基因检测发现四个具有高变异丰度（VAF）的体细胞变异：TSC1、TSC2、ARID1A和ARID2。TSC1和TSC2是结节性硬化症中发生突变的抑癌基因。这些基因在胆道癌（BTC）中约 1% 的病例中发生改变，通常具有互斥性，双重改变似乎极为罕见。TSC1 c.2041是一种致病性错义突变。TSC2 c.5209 C>A是一种错义突变，导致1737位脯氨酸转变为苏氨酸。该基因变异此前未被描述，目前认为其意义不明。错义突变和截短突变是TSC1和TSC2的主要基因变异。此外，这些变异似乎独立于胆道癌中的经典变异（IDH1和FGFR2）（图2a）。TSC1变异主要与肝内胆管癌相关，而TSC2变异在胆囊癌中更为常见（图2b）。TSC1/TSC2蛋白复合物是mTOR复合物1（mTORC1）的负调控因子。mTOR蛋白调控细胞增殖、存活和代谢。mTOR蛋白由两种功能不同的复合物组成：mTORC1和mTORC2。mTORC1的激活通过S6K和4E-BP1的磷酸化实现。S6K调控S6核糖体蛋白和eIF4B（真核翻译起始因子4B），后者参与翻译起始复合物的形成。磷酸化后，4E-BP1失活，导致其与eIF4E解离，eIF4E随后被MNK1和MNK2磷酸化，触发有丝分裂原蛋白的mRNA翻译起始。mTORC1的调控与PI3K/AKT通路相关。实际上，AKT被大多数生长因子通过PI3K激活，然后直接磷酸化TSC1/TSC2复合物，导致mTORC1激活。mTORC2磷酸化AKT，促进其完全激活。
▲图2 胆管癌中的mTOR基因变异
ARID1A和ARID2是编码SWI/SNF染色质重塑复合物亚基的基因。这些分子参与表观遗传调控，控制DNA对转录因子的可及性。DNA测序显示，ARID1A（富含AT相互作用域蛋白1A）在胆管癌中频繁发生有害突变。ARID1A还参与转化生长因子-β信号通路的调控，并可在小鼠模型中诱导胆管癌前病变和胆管癌的发生。ARID1A失活的另一后果是PI3K的异常激活，后者磷酸化AKT并诱导mTOR通路过度激活。既往研究表明，ARID1A功能丧失可导致PI3K/AKT依赖性，并可能增加对PI3K/AKT通路抑制剂的敏感性。ARID1A突变（c.2282delA）此前也未被描述，其位于第7外显子起始处，导致开放阅读框移位，可能改变ARID1A蛋白序列。
胆管癌中存在多种分子改变，涉及致癌基因和抑癌基因。这些基因变异主要通过MAPK激活或p53抑制参与PI3K/AKT/mTOR通路。生理状态下，p53激活PTEN和TSC2，从而对mTOR通路进行负调控。此外，在胆管癌基因表达研究中，S6核糖体蛋白激酶和eIF4E（主要为mTOR通路的下游介质）被上调。这些分子特征提示mTOR通路可能在胆管癌的发生发展中起核心作用。总之，这些基因变异参与PI3K/AKT/mTOR通路，这对胆管癌中mTOR基因变异的相关性提出了疑问。
本病例显示，患者使用美瑞替尼治疗后获得了较长的无进展生存期，并根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）达到完全缓解。值得注意的是，在评估接受靶向治疗的肝癌患者的肿瘤应答时，mRECIST似乎比RECIST v1.1标准更精确。由于存在TSC1和ARID1A基因改变，研究人员推测美瑞替尼可能通过干扰mTOR激活而抑制胆管癌的发展。事实上，美瑞替尼对包括MNK1和MNK2在内的多种激酶受体具有活性。MNK（MAPK相互作用蛋白）对mTORC1功能至关重要，可促进其与稳定剂TELO2结合，并促进底物结合。此外，美瑞替尼可抑制MNK1和MNK2诱导的eIF4E磷酸化。因此，TSC1突变和ARID1A失活可能导致mTORC1过度激活，而美瑞替尼对MNK的抑制可阻断这一过程。
有趣的是，再次使用mTOR抑制剂获得了相似的结果，这支持了这些靶向药物在疾病控制中的主要作用。依维莫司是一种雷帕霉素类似物，是一种特殊的mTOR变构抑制剂。事实上，依维莫司与细胞内蛋白结合形成复合物，干扰mTOR与mTORC1中Raptor的结合，从而抑制mTORC1信号传导。这种mTORC1抑制作用可解释依维莫司在该例存在TSC1和ARID1A改变的患者中的疗效。所取得的临床结果支持胆管癌中存在mTOR致癌成瘾现象。
既往已有携带TSC1缺失或TSC2失活的肝细胞癌患者接受依维莫司治疗并获得类似结果的报道。TSC2基因改变在原发性肝癌中的发生率高达 10%。最近，一项针对 20 例阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后肝细胞癌患者的研究报道了TSC2的双等位基因失活，患者接受依维莫司治疗后达到完全缓解，支持致癌成瘾现象的存在。除本例之外，这一临床结果提示应将mTOR通路分析纳入肝癌患者的诊疗中。
据研究人员所知，本研究首次报道了具有此类分子特征并表现出mTOR致癌成瘾的胆管癌病例。mTOR抑制剂所取得的显著临床疗效提示，在肝癌的临床策略中考虑全外显子测序和mTOR抑制可能具有潜在价值。
参考文献：
Daugan C, Boidot R, Ghiringhelli F, Borg C旗开网, Vienot A. Targeting mTOR signaling for the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma with TSC1/ARID1A mutations: a case report with an unexpected response. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2024;16. doi:10.1177/17588359241271793
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